Madoka Kaname e sua melhor amiga Sayaka Miki são estudantes comuns do ensino médio na cidade de Mitakihara. Mas um dia, eles encontram uma estranha criatura semelhante a um gato chamada Kyuubey, que afirma poder conceder-lhes um desejo. Em troca, eles se tornariam garotas mágicas e lutariam contra o mal perpetrado por bruxas. Uma menina mágica veterana na área, Mami Tomoe, decide mostrar-lhes como caçar bruxas, enquanto a misteriosa estudante de transferência Homura Akemi os adverte para não aceitar o acordo de Kyuubey, embora ela se recuse a dizer o porquê. No entanto, depois de testemunhar a brutal realidade de combater as bruxas, as meninas decidem que pode ser mais seguro recusar a oferta de Kyuubey. Mas quando outra garota mágica chega à cidade e Sayaka decide fazer um desejo de ajudar a pessoa que ela ama, as coisas aumentam rapidamente à medida que são confrontadas com a dura verdade por trás de seus poderes e o preço final de seus desejos.

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